Pieter Langerhorst1 , Josephine Vos2
1- Department of Molecular Hematology, Sanquin Research, Amsterdam, The Netherlands
2 -Department of Hematology, Cancer Center Amsterdam & LYMMCARE, Amsterdam University Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands
Inleiding
Waldenström Macroglobulinemie (WM) is een zeldzame vorm van beenmergkanker. WM wordt gekenmerkt door kwaadaardige afweercellen (b-lymfocyten) in het beenmerg welke een karakteristieke eiwit (IgM M-proteïne) maken en uitscheiden naar het bloed. Daarmee is WM een unieke ziekte die niet vergelijkbaar is met andere vormen van beenmergkanker of lymfklierkanker. Hoewel er verschillende behandelingen beschikbaar zijn, zoals chemo-immunotherapie of Bruton Tyrosine Kinase (BTK)-remmers, kan geen van deze behandelingen de ziekte genezen.
De ziektebeelden en symptomen van patiënten met WM verschillen sterk van elkaar. Zo is de ziektelast niet altijd te voorspellen met de huidige laboratoriumdiagnostiek. Waardoor dit komt is niet volledig begrepen. Bijzonder van WM is dat niet alleen de tumor, maar ook het IgM eiwit symptomen kan veroorzaken. Ook zijn verschillende DNA veranderingen (mutaties in MYD88 en CXCR4 genen) geïdentificeerd in de tumorcellen van patiënten met WM welke de diagnose, behandeling en ziekte vooruitzicht van patiënten kunnen beïnvloeden. Kortom, op dit moment is er geen goed begrip van de oorzaak van verschillen tussen WM patiënten. Een beter begrip van deze verschillen zal leiden tot een betere doelgerichte behandeling voor WM patiënten.
Een mogelijke oorzaak van de verschillen tussen WM patiënten is inflammatie (de ontstekingsreactie in het lichaam van WM patiënten). Recentelijk zijn meerdere onderzoeken verschenen waarin wordt voorgesteld dat inflammatie in WM patiënten geassocieerd is met een slechtere respons op chemotherapie, maar een betere respons op andere behandelingen zoals BTK-remmers. Deze onderzoeken zijn echter beperkt in hoe de inflammatie gemeten wordt. Inflammatie in het lichaam is zeer complex en in de huidige onderzoeken is slechts beperkt gekeken naar maar 1 marker van inflammatie. Er zijn nog veel vragen: wat is het type inflammatie en waardoor wordt het veroorzaakt? Wat is de invloed van inflammatie op het lichaam van patiënten met WM tijdens behandeling? Zijn er, naast inflammatie, nog andere processen die de oorzaak kunnen zijn van de verschillen tussen de patiënten? En wat zou dit kunnen beteken voor de behandeling? Het beantwoorden van deze vragen zal leiden tot een beter begrip van de rol van inflammatie, en andere processen, in de heterogeniteit tussen WM patiënten. Dit zal de eerste stap zijn tot een betere doelgerichte behandeling voor WM patiënten.
Doelstelling
Het doel van dit onderzoek is inzicht te krijgen in de rol van inflammatie, en andere processen in het lichaam, bij patiënten met WM. Door middel van massaspectrometrie (MS) Plasma Proteomics kunnen we met slechts heel weinig bloedplasma (0.01 ml) tegelijkertijd meer dan 700 eiwitten in het bloed exploreren met het oog op de volgende onderzoeksvragen:
– Heeft inflammatie een rol in de ontwikkeling van tumorgroei in patiënten met WM?
– Heeft inflammatie een rol in de hoeveelheid en type symptomen bij WM patiënten?
– Hebben verschillende DNA veranderingen in de tumor invloed op inflammatie in patiënten met WM?
– Hoe ontwikkelt inflammatie zich in patiënten tijdens behandeling met chemo-immunotherapie of BTK-remmers?
– Zijn er, naast inflammatie, andere biologische processen identificeerbaar die invloed hebben op ziekte ontwikkeling, genetische achtergrond of respons op behandeling?
Uitvoering
Om de heterogeniteit in WM op te helderen, gebruiken wij MS Plasma Proteomics. Dit is een geavanceerde technologie om eiwitten in het plasma/serum, het vloeibare deel van bloed, te meten. Het verkrijgen bloed is een patiëntvriendelijk alternatief voor beenmerg puncties, terwijl er zich veel informatie bevindt in het plasma. Zo worden veel laboratorium testen op het plasma/serum gedaan, zoals de IgM M- proteïne bepalingen. Door MS Plasma Proteomics toe te passen meten we >700 eiwitten en kunnen we veel processen exploreren en in kaart brengen, zoals bijvoorbeeld de immunoglobulines (antistoffen) in het immuun systeem. Ook kunnen inflammatie eiwitten worden bepaald en gemeten. Dus door met MS Plasma Proteomics het plasma van WM patiënten te verkennen kunnen we belangrijke biologische processen vervolgen tijdens ziekteontwikkeling, verschil in DNA veranderingen en tijdens behandeling.
Het patiëntmateriaal zal worden verzameld uit de B-cel biobank vanuit de Amsterdam Universitair Medisch Centra (locatie AMC), wat al jaren expertisecentrum voor WM is. Uit deze biobank zullen we 3 subgroepen van patiënten (ten minste 30 patiënten per groep) selecteren waarvan plasma materiaal beschikbaar is. Ten eerste zullen patiënten worden geselecteerd tijdens verschillende stadia van WM ontwikkeling, van de goedaardige IgM MGUS tot de symptomatische WM. Ten tweede, zullen verschillende genetische subgroepen van WM patiënten worden geselecteerd. Als laatste, selecteren we WM patiënten van welke er meerdere plasma monsters over tijd aanwezig zijn voor, tijdens en na behandeling met chemo-immunotherapie of BTK-remmers.
De eiwitwaarden verkregen met MS Plasma Proteomics zullen vergeleken worden binnen de patiënt groepen en met laboratorium waarden en klinische gegevens (uitkomst, symptomen etc.). Met de bevindingen in deze studie kunnen nieuwe hypotheses worden opgesteld rondom verschillen in symptomen en effecten van behandeling bij WM patiënten. Deze hypotheses kunnen aanleiding geven tot verder gerichter onderzoek, en bijvoorbeeld toepassing in klinische trials met als doel om behandeling voor WM patiënten te personaliseren. Dit zal mogelijk leiden tot een doelgerichtere behandeling voor WM
