Doel
- Een betere behandelkeuze voor de ziekte van Waldenström (MW) kunnen maken door het opzetten van specifieke testen voor verschillende mutaties in MW cellen.
- (Deels) overbodig maken van beenmergpuncties door het valideren van een test (PCR) voor het bepalen van de hoeveelheid mutant MYD88 in bloed en beenmerg.
- Verder onderzoek naar de ziekte van Waldenström mogelijk maken, door materiaal van patiënten op te slaan in een biobank.
Wat houdt het project in?
Jaarlijks wordt de diagnose ziekte van Waldenström (MW) bij ongeveer 100 patiënten in Nederland gesteld. Een deel van deze patiënten heeft een zogenaamde sluimerende vorm, waarbij nog niet direct behandeling nodig is, maar bij andere patiënten is sprake van een meer agressief ziektebeloop. Behandeling bestaat in het algemeen uit immuno-chemotherapie, waarbij rekening moet worden gehouden met ziekte-specifieke bijwerkingen zoals een toename van het IgM gehalte. Er is op dit moment geen genezing mogelijk.
Bij meer dan 90% van de patiënten met MW sprake is van een mutatie in het MYD88 gen. Dit gen zorgt ervoor dat het MYD88 eiwit aangemaakt wordt. Het MYD88 gen wordt onder andere geactiveerd als “toll-like receptoren’’ gestimuleerd worden. Toll-like receptoren zorgen ervoor dat processen in de cel bijgestuurd worden, bijvoorbeeld bij een infectie of weefselbeschadiging. Wanneer door een mutatie het MYD88 signaleringspad overactief is, leidt dit tot een ongecontroleerde celdeling en een verminderde celdood.
- Een betere behandelkeuze voor de ziekte van Waldenström (MW) kunnen maken door het opzetten van specifieke testen voor verschillende mutaties in MW cellen.Er zijn bij MW, behalve mutaties in het MYD88 gen ook andere mutaties geïdentificeerd, onder andere in het gen dat codeert voor het CXCR4, een eiwit dat belangrijk is voor ”homing’’ en migratie van witte bloedcellen. Patiënten die behalve de MYD88 mutatie ook een CXCR4 mutatie hebben, hebben beduidend minder kans dat een behandeling met Ibrutinib (een Bruton’s tyrosine kinase (BTK) remmer) een positief effect heeft. Het aantonen van deze mutaties is dus belangrijk om het effect van de behandeling in te kunnen schatten en dus voor de behandelkeuze.Er wordt al langer onderzoek gedaan naar de werking van BTK remmers als Ibrutinib en de rol die processen als ”homing’’ en migratie van cellen hierbij spelen, onder andere bij CLL en mantelcel lymfoom. Dit moet nu ook bij de ziekte van Waldenström onderzocht worden, omdat dit belangrijke consequenties kan hebben voor de behandeling van deze aandoening, zeker in het licht van de gevonden CXCR4 mutaties. Onlangs is er een gevoelige en specifieke test (PCR) opgezet waarmee mutaties in MYD88 met een gevoeligheid van 1% (1% gemuteerd DNA in achtergrond van normaal DNA) kunnen worden aangetoond. Voor mutaties zoals in CXCR4 moeten deze nog opgezet worden.
- (Deels) overbodig maken van beenmergpuncties door het valideren van een test (PCR) voor het bepalen van de hoeveelheid mutant MYD88 in bloed en beenmerg.Eén van de kenmerken van de respons op nieuwe middelen bij de behandeling van MW is dat er soms verschillen zijn tussen de respons voor wat betreft daling van het M-proteïne en de hoeveelheid beenmerginfiltratie in het beenmerg. Dit betekent dat het M-proteïnegehalte geen goede maat is voor de ziekte-activiteit. Daarom is er nu nog een voor de patiënt belastende beenmergpunctie nodig. Er zijn aanwijzingen dat de hoeveelheid gemuteerd MYD88 ook een maat voor de hoeveelheid tumor is. Door de PCR test te valideren (vergelijken met de beenmergpunctie), wordt de beenmergpunctie als testmethode om de respons te meten overbodig.
- Verder onderzoek naar van de ziekte van Waldenström mogelijk maken, door materiaal van patiënten op te slaan in een biobank.
Het ontstaan van de ziekte van Waldenström is nog niet duidelijk en moet verder onderzocht worden. Ook moet onderzoek gedaan worden naar het belang van de verschillende mutaties die gevonden zijn, evenals het werkingsmechanisme van de nieuwe middelen. Om dit onderzoek mogelijk te maken is het noodzakelijk om patiëntenmateriaal (bloed en beenmerg) in een biobank op te slaan. Er is patiëntenmateriaal nodig uit verschillende stadia van de ziekte en met verschillende kenmerken. Uit het patiëntenmateriaal worden de kwaadaardige cellen geïsoleerd en vervolgens vitaal ingevroren, zodat ze later gebruikt kunnen worden bij de eerder genoemde onderzoeken.
De projectleiders van dit onderzoek zijn:
Prof. dr. Marie José Kersten, hoogleraar hematologie AMC, Amsterdam
Prof. dr. Steven Pals, hoogleraar pathologie AMC, Amsterdam
Dr. M. Spaargaren, afdeling pathologie AMC, Amsterdam
